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全球首个KRAS靶向药获批上市!哪些患者获益最大!?

2021-06-09 10:36

(一)刷屏的新药

昨天,我的朋友圈被一个新闻刷屏了:美国FDA批准新型抗癌药Sotorasib(以前代号为AMG510)上市。

这是抗癌药领域一个重要的里程碑事件,因为它是全球首个上市的KRAS靶向药!

© 菠萝因子

Sotorasib对什么样患者有用呢?

这次批准的适应证,是治疗携带特定的KRAS基因突变(KRAS-G12C),且用过至少一次其它药物(比如化疗、免疫疗法)的晚期非小细胞肺癌患者。

KRAS-G12C到底是什么意思?

这是KRAS基因突变的一种亚型。 所谓KRAS-G12C突变,就是指KRAS蛋白序列的第12个氨基酸,从正常的甘氨酸(代号为G)突变成了半胱氨酸(代号为C)。这一个小小的变化,就让这个基因功能完全失控,导致细胞癌变。

KRAS基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型,除了G12C,还有G12V、G13V、G12D、G13D,等,也就是蛋白的第12个或第13个氨基酸发生了特殊的突变,从而产生了一个强致癌基因。

Sotorasib是KRAS靶向药,但并不是对所有KRAS突变细胞都有效,而是只针对携带KRAS-G12C突变的肿瘤细胞。

所以,准确地说,Sotorasib应该叫KRAS-G12C靶向药。

在临床研究中,100多位使用过免疫疗法或化疗后耐药,同时携带KRAS-G12C的晚期肺癌患者尝试Sotorasib,结果36%患者的肿瘤都显著缩小,平均能持续10个多月。

需要特别指出的是,携带KRAS基因突变的患者,通常就没有EGFR或者ALK基因突变,所以无法从常用的肺癌靶向药中获益。

以前,这些患者只能化疗;PD-1/PD-L1类免疫药物出现后,有些患者也能尝试免疫疗法。但如果患者对免疫疗法或化疗耐药,往往就没有什么好办法了,生存率非常低。

现在,他们又有了新的选择和希望,那就是Sotorasib这样的新型靶向药。

(二)抗癌靶向药的圣杯

近几年是抗癌药的爆发期,每年都有好几个新的靶向药上市,但KRAS靶向药有着与众不同的地位。

KRAS是最早被发现的致癌基因之一,也是肿瘤中突变比例最高的致癌基因之一。

从1982~83年,KRAS被确定是人类肿瘤的致癌基因,到2021年新药上市,科学家花了整整40年,才第一次成功开发出了针对这个基因的靶向药。

几乎所有做抗癌药的科学家,包括菠萝自己在内,都梦想过做出针对KRAS的靶向药,因为它是个完美的抗癌靶点,被称为“肿瘤靶向药的圣杯”。为什么呢?

因为KRAS靶点具备三个重要的特质:

  • 在肿瘤中突变比例高,受益患者多。高达90%的胰腺癌都携带KRAS突变,在结直肠癌和肺癌中比例也很高。

  • 携带KRAS突变的肿瘤细胞,生长强烈依赖这个基因。一旦被抑制,肿瘤细胞就会停止生长或者死亡。

  • 正常细胞没有KRAS突变,也不依赖这个基因。因此,理论上好的靶向药副作用会比较小。

所以,从80年代KRAS突变被发现开始,科学家就一直在尝试各种各样的办法来抑制KRAS的功能。无数科学家和药厂,前仆后继,做了各种努力,但由于复杂的生物学原因,一直失败,无数金钱和时间付之东流。

直到2013年,出现了一个重大突破!

美国加州大学的著名科学家Kevan Shokat在《自然》杂志上发表突破性结果,找到了一种新的抑制KRAS突变的方法,一下子为KRAS靶向药开发带来了全新的思路和希望。

今天上市的Sotorasib,就是基于8年前的这项研究而优化出来的新药。除了它,还有好几个药物,包括紧跟其后的MRTX849、ARS-3248等,都是非常类似的思路和方法。

中国也有很多公司在开发这一类KRAS抑制剂,尤其是看到了AMG510和MRTX849在临床的成功后。一方面,希望国产药物能成功,给患者带来更多选择,另一方面也希望不要一窝蜂,重蹈当年100多个国产PD-1免疫药的覆辙,浪费太多资源。

KRAS靶向药有多大的价值,从Mirati这家小生物技术公司的股价就可见一斑。它的新药MRTX849,在KRAS靶向药开发上目前排名靠前,有望第二个上市。

它在非小细胞肺癌中的早期临床结果看起来很不错:50%以上肿瘤缩小,90%以上肿瘤得到控制。


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